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替卡格雷

 

项目名称】替卡格雷
名称
 通用名:替卡格雷 Ticagrelor
 商品名: Brilinta
 CAS: 274693-27-5

【原研公司】阿斯利康                                
【剂型】片剂
【规格】90mg
【适应症】抗血小板凝集

【用法用量】治疗的初始计量为每天180mg(两片)/次,一天一次。后续维持治疗剂量为90mg/次,每天两次。

【类别】原料3类,制剂3类
【原理】一种口服可逆性P2Y12抑制剂。不需要代谢活化,对P2Y12 受体能快速产生抑制效应。与氯吡格雷相比,能更强效抑制血小板聚集,更快失去效应,使循环中的所有血小板均可恢复功能。

【国外上市】已经在欧洲上市。2010年12月17日美国食品和管理局(FDA)再次决定推迟批准阿斯利康的新抗血小板替卡格雷。FDA发信给公司要求提供PLATO研究关于血小板抑制和患者预后的附加分析。2011年已经批准其在美国上市。

【国内报批】阿斯利康、AstraZeneca进口申请已获得批件,集团欧意报批中。
【市场前景】近年来,随着社会经济的发展和人民生活水平的提高,血栓类疾病的发病率正逐年攀升,而日趋严重的人口老龄化又推动了这一市场的进一步扩大。心肌梗塞是致死率最高的疾病,脑梗塞则是致残率最高的疾病,而这些恶性疾病的发生都与血栓形成有直接关系。因此,如今抗血栓市场的发展速度非常快,已成为全球开发的热门领域之一。 据IMS Health的统计数据显示,2008年全球抗血栓市场的销售额约为180亿美元,与上一年相比增长了16%。而在中国,截至2009年9月的近4年中,抗血栓的医院购买金额已从23亿元上升到52亿元,年均增速为32%。4年中,市场规模劲增一倍以上,拥有不俗的发展态势。

临床上,抗血栓主要分为抗血小板凝集、抗凝血和溶栓酶类3种,其中,抗血小板兼具治疗和预防作用,因此是抗血栓中的主要品类。现阶段,称霸于抗血小板市场上的是美国百时美施贵宝和法国赛诺菲安万特联合研制开发的氯吡格雷。近年来,该产品的全球销售额稳步攀升,如今已成为全球第二热销的处方。

阿斯利康公司从1999年便开始研制替卡格雷,2009年11月,该公司向美国FDA提交了该产品的申请。尽管市场已有两大先入为主,然而替卡格雷却是第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂,这一优势使其颇具市场发展潜力。在PLATO试验中,口服、可逆性P2Y12受体直接抑制剂替卡格雷与氯吡格雷相比,使得心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)和卒中组成的主要复合终点相对危险度显著降低16%,同时未增加主要安全性终点——PLATO大出血的发生率。替卡格雷所造成的、与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件有较高的发生率,包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中,替卡格雷组患者的死亡率明显要低。然而,到目前为止,研究者还无法从众多复杂的研究结果中总结出替卡格雷能降低过量出血的真正原因,其为何具有良好治疗效果的问题尚待阐明。随着替卡格雷这一新化合的出现,很多患者都会得到有效的治疗保障,尤其是替卡格雷停后血小板功能很快得到恢复。对所有ACS患者进行治疗,只需在冠脉造影发现需要进行冠状动脉搭桥时停即可,应用显得更加灵活。替卡格雷是一个非常值得关注的品种

【知识产权】替卡格雷化合物专利WO0034283,中国同族;CN99815926.1, 2019年12月01日到期;晶型专利WO0192262,中国同族;CN01810582.3, 2021年5月30日到期

【工艺进展】

我公司利用上述的两条路线均已经开发出了成熟的生产工艺,可以随时进行工艺的交接转让,可以确保进行稳定的公斤以上级别的生产。

1、路线成本控制低, 产品收率高。

2、有关物质方面,HPLC面积归一化法总含量大于99.5%,单一杂质小于0.1%,对映异构体小于0.5%。

3、产品稳定性及其他指标符合SFDA申报要求(如溶剂残留、重金属、干燥失踪等均符合SFDA注册要求)

4、可以提供详细工艺路线、具体工艺操作、原材料和每步中间体质量控制方法和控制标准,符合生产用的本项目质量标准及其起草说明等资料内容。

5、可以提供相关的杂质样品。

 

【原研路线】

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